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IZKF-Prjojekt D-150

Titel

Expression von Tumorantigenen während der Schwangerschaft als Auslöser zellulärer Autoimmunantworten und Grundlage von Graft-versus-Leukämie-Effekten in der allogenen Stammzelltransplantation

Förderdauer

01.01.2010 - 31.12.2012

Projektleiter

Prof. Dr. med. Stephan Mielke
Prof. Dr. rer. nat. Christoph Otto

Mitarbeiter

Andrea Worschech, Diplom-Biologin
Sabine Gahn
Laura Methner

Beteiligte Wissenschaftler / Kooperationspartner

PD Dr. rer. hum. biol. Ulrike Kämmerer (Experimentelle Gynäkologie, Frauenklinik und Poliklinik des Universitätsklinikums Würzburg)

Dr. med. Michael Schwab (Frauenklinik und Poliklinik des Universitätsklinikums Würzburg)

OÄ Dr. med. Erdwine Klinker (Institut für Klinische Transfusionsmedizin und Hämotherapie des Universitätsklinikum Würzburg)

Externe Kooperationspartner

Katy Rezvani, MD, PhD, Department of Hematology, Imperial College London, 4th Floor Commonwealthbuilding, Hammersmith Campus, Du Cane Road, London W12 0NN

Projektbeschreibung

Das kurative Potential der allogenen Stammzelltransplantation basiert auf Graft-versus-Leukämie (GvL)-Effekten. Diese GvL-Effekte werden maßgeblich durch T-Lymphozyten des Spenders vermittelt, die sich gegen die von Leukämiezellen exprimierten Minoranti¬gene (MiHAs) und tumorassoziierten Antigene (TAAs) richten. Während sich Immunantworten gegen Minorantigene prinzipiell gegen „fremde“, also für das Spenderimmunsystem „neue“ Antigene, richten (z.B. weibliche Spenderlympho¬zyten gegen Y-chromosomal-kodierte Antigene eines männlichen Empfängers), wenden sich durch tumorassoziierte Antigene mediierte Immunantworten gegen auch unter physiolo¬gischen Umständen exprimierte Autoantigene. Bei gesunden Erwachsenen haben solche, gegen TAAs gerichtete T-Lymphoyzten die thymische Selektion und Deletion erfolgreich passiert und werden von Mechanismen der peripheren Toleranz kontrolliert.
Im Falle einer allogenen Stammzell- und Lymphozytenspende begünstigen Lymphopenie, Depletion von regulatorischen T-Zellen und Zytokinausschwemmung im Empfänger die hömöostatische Expansion dieser zuvor „autoreaktiven“ T-Lymphozyten, was nun die Grund¬lage für potente, gegen das Malignom gerichtete GvL-Effekte bildet. Während zahlreiche wissen¬schaftliche Beobachtungen die Bedeutung von durch TAAs vermittelten GvL-Effekten für die posttransplantatorische Krankheitskontrolle klar belegen, herrscht bis dato Unklarheit über die genaue Herkunft und Häufigkeit dieser autoreaktiven Immunantworten in gesunden Spendern. In diesem Projekt werden die Antragsteller zum ersten Mal die Frequenz und die Funktionalität von Immunantworten bei gesunden Spendern gegen bekanntermaßen transplantationsrelevante TAAs (WT1, MUC-1, PRAME) und einem in der Immuntherapie von soliden Tumoren bedeutendem Antigen (p185c-erbB-2) untersuchen.
Da alle diese Antigene nach¬weislich in der Plazenta überexprimiert werden, werden auch die Schwangerschaft und der feto-maternale Transfer von antigenüberexprimierenden Plazen¬tazellen und das damit verbundene Auslösen von T-Zell-Immunantworten in der Mutter als eine wahrscheinliche Ursache für die Herkunft dieser zellulären Autoimmunität gegen TAAs bei gesunden Probanden untersucht. Diese sehr niedrigen Frequenzen antigenspezifischer CD8+ T-Lymphozyten von HLA-A*A0201-positiven gesunden Probanden und Frauen im Verlauf und nach ihrer ersten Schwangerschaft werden mit der quantitativen Polymerase¬kettenreaktion (qPCR) detektiert. Hierzu werden die Zellen in vitro mit bekannten, immundominanten Peptiden von WT1, MUC-1, PRAME und p185 stimuliert. Zusätzlich werden mit diesen immundominanten Peptiden beladene MHC-Klasse-I-Tetramere zum durchflusszytometrischen Nachweis anti¬genspezifischer CD8+ T-Lymphozyten eingesetzt. Die Ergebnisse dieser Studie erlauben den Antragstellern erstmals, die Häufigkeit und Herkunft von Autoimmun¬antworten gegen TAAs in gesunden Probanden zu bestimmen. Das Vorhandensein solcher Immunantworten in gesunden Stammzellspendern trägt bekanntermaßen in erheblichem Umfang zum GvL-Effekt bei. Die Ergebnisse dieses Forschungs¬projektes sollen in der Zukunft helfen, mittels Donorselektion den durch die Transplantation vollzogenen adoptiven Immuntransfer dieser Immunantworten und den daraus resultierenden GvL-Effekt zu optimieren, um letztendlich eine verbesserte Kontrolle der malignen Grunderkrankung zu ermöglichen.

Universitätsklinikum Würzburg
Chirurgische Klinik & Poliklinik
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