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IZKF-Projekt D-150

Titel

Expression von Tumorantigenen während der Schwangerschaft als Auslöser zellulärer Autoimmunantworten und Grundlage von Graft-versus-Leukämie-Effekten in der allogenen Stammzelltransplantation

Förderdauer

01.01.2010 - 31.12.2012

Projektleiter

Mitarbeiter

Andrea Worschech, Diplom-Biologin
Sabine Gahn,
Laura Methner

Beteiligte Wissenschaftler / Kooperationspartner

PD Dr. rer. hum. biol. Ulrike Kämmerer (Experimentelle Gynäkologie, Frauenklinik und Poliklinik des Universitätsklinikums Würzburg)

Dr. med. Michael Schwab (Frauenklinik und Poliklinik des Universitätsklinikums Würzburg)

OÄ Dr. med. Erdwine Klinker (Institut für Klinische Transfusionsmedizin und Hämotherapie des Universitätsklinikum Würzburg)

Externer Kollaborationspartner

Katy Rezvani, MD, PhD, Department of Hematology, Imperial College London, 4th Floor Commonwealthbuilding, Hammersmith Campus, Du Cane Road, London W12 0NN

Projektbeschreibung

Hypothese

Das kurative Potential der allogenen Stammzelltransplantation basiert auf Graft-versus-Leukämie (GvL)-Effekten. Diese GvL-Effekte werden maßgeblich durch T-Lymphozyten des Spenders vermittelt, die sich gegen die von Leukämiezellen exprimierten Minorantigene (MiHAs) und tumorassoziierten Antigene (TAAs) richten. Während sich Immunantworten gegen Minorantigene prinzipiell gegen „fremde“, also für das Spenderimmunsystem „neue“ Antigene, richten (z.B. weibliche Spenderlymphozyten gegen Y-chromosomal-kodierte Antigene eines männlichen Empfängers), wenden sich durch tumorassoziierte Antigene mediierte Immunantworten gegen auch unter physiologischen Umständen exprimierte Autoantigene. Bei gesunden Erwachsenen haben solche, gegen TAAs gerichtete T-Lymphoyzten die thymische Selektion und Deletion erfolgreich passiert und werden von Mechanismen der peripheren Toleranz kontrolliert.
Im Falle einer allogenen Stammzell- und Lymphozytenspende begünstigen Lymphopenie, Depletion von regulatorischen T-Zellen und Zytokinausschwemmung im Empfänger die hömöostatische Expansion dieser zuvor „autoreaktiven“ T-Lymphozyten, was nun die Grundlage für potente, gegen das Malignom gerichtete GvL-Effekte bildet. Während zahlreiche wissenschaftliche Beobachtungen die Bedeutung von durch TAAs vermittelten GvL-Effekten für die posttransplantatorische Krankheitskontrolle klar belegen, herrscht bis dato Unklarheit über die genaue Herkunft und Häufigkeit dieser autoreaktiven Immunantworten in gesunden Spendern. In diesem Projekt werden die Antragsteller zum ersten Mal die Frequenz und die Funktionalität von Immunantworten bei gesunden Spendern gegen bekanntermaßen transplantationsrelevante TAAs (WT1, MUC-1, PRAME) und einem in der Immuntherapie von soliden Tumoren bedeutendem Antigen (p185c-erbB-2) untersuchen.
Da alle diese Antigene nachweislich in der Plazenta überexprimiert werden, werden auch die Schwangerschaft und der feto-maternale Transfer von antigenüberexprimierenden Plazentazellen und das damit verbundene Auslösen von T-Zell-Immunantworten in der Mutter als eine wahrscheinliche Ursache für die Herkunft dieser zellulären Autoimmunität gegen TAAs bei gesunden Probanden untersucht. Diese sehr niedrigen Frequenzen antigenspezifischer CD8+ T-Lymphozyten von HLA-A*A0201-positiven gesunden Probanden und Frauen im Verlauf und nach ihrer ersten Schwangerschaft werden mit der quantitativen Polymerasekettenreaktion (qPCR) detektiert. Hierzu werden die Zellen in vitro mit bekannten, immundominanten Peptiden von WT1, MUC-1, PRAME und p185 stimuliert. Zusätzlich werden mit diesen immundominanten Peptiden beladene MHC-Klasse-I-Tetramere zum durchflusszytometrischen Nachweis antigenspezifischer CD8+ T-Lymphozyten eingesetzt. Die Ergebnisse dieser Studie erlauben den Antragstellern erstmals, die Häufigkeit und Herkunft von Autoimmunantworten gegen TAAs in gesunden Probanden zu bestimmen. Das Vorhandensein solcher Immunantworten in gesunden Stammzellspendern trägt bekanntermaßen in erheblichem Umfang zum GvL-Effekt bei. Die Ergebnisse dieses Forschungsprojektes sollen in der Zukunft helfen, mittels Donorselektion den durch die Transplantation vollzogenen adoptiven Immuntransfer dieser Immunantworten und den daraus resultierenden GvL-Effekt zu optimieren, um letztendlich eine verbesserte Kontrolle der malignen Grunderkrankung zu ermöglichen.

Universitätsklinikum Würzburg
Chirurgische Klinik & Poliklinik
Zentrum Operative Medizin
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